Comprendre les nouveaux biomarqueurs d’Alzheimer : ce qui change avant les premiers signes

Un “biomarqueur”, c’est un signe mesurable dans le corps qui indique la présence (ou l’évolution) d’une maladie, souvent avant que celle-ci ne s’installe vraiment. Dans le cas d’Alzheimer, deux anomalies majeures sont connues :

• Les plaques amyloïdes : des dépôts anormaux d’une protéine appelée “bêta-amyloïde”, qui s’accumulent entre les cellules du cerveau.
• Les protéines Tau anormales : à l’intérieur des neurones, une autre protéine (Tau) se transforme, se replie et perturbe le fonctionnement des cellules nerveuses.

Pendant longtemps, il fallait attendre que les symptômes cognitifs soient là avant d’y penser. Puis, grâce à la recherche, nous avons pu les observer grâce à l’imagerie (PET scan, IRM) et par des prélèvements du liquide cérébrospinal (par ponction lombaire). Mais toutes ces méthodes sont lourdes et souvent réservées à des situations compliquées.

Les nouveautés ? Désormais, certains biomarqueurs sont accessibles, parfois par un simple examen de sang. Une petite révolution.

1. Les dosages sanguins de la bêta-amyloïde et de la protéine Tau phosphorylée

Jusqu’à il y a peu, seuls quelques centres de recherche pouvaient proposer une détection par ponction lombaire de la bêta-amyloïde ou de la Tau. Désormais, plusieurs équipes ont validé des tests sanguins capables d’estimer le taux de ces protéines (source : Alzheimer’s Association International Conference 2022) :

• Le p-tau181 et p-tau217 (Tau phosphorylée) : ces variantes anormales de la protéine Tau, détectées dans le sang, montrent une forte corrélation avec la maladie d’Alzheimer, même chez des personnes sans oubli manifeste. Une étude de 2020 a montré que le dosage de p-tau217 dans le sang discriminait la maladie d’Alzheimer avec une précision supérieure à 92 % avant la phase de démence (JAMA, 2020).
• Bêta-amyloïde 42/40 plasmatique : le ratio entre deux formes de cette protéine indique un début de dépôt amyloïde cérébral, des années avant la perte des souvenirs (The Lancet Neurology, 2020).

Dans certains pays comme les États-Unis ou la Suède, ces tests commencent à s’intégrer dans la pratique, en complément des outils classiques. En France, ils sont encore à l’étude, mais les perspectives sont très encourageantes.

2. L’imagerie cérébrale de nouvelle génération

• PET scan amyloïde : cette technique d’imagerie permet de “voir” les plaques amyloïdes dans le cerveau. Les études estiment que les dépôts amyloïdes commencent 15 à 20 ans avant l’apparition des symptômes (NEJM, 2018).
• PET scan Tau : plus récent, il rend possible la détection des premières accumulations anormales de la protéine Tau, un signe très précoce.
• IRM fonctionnelle (IRMf) : elle repère très tôt des modifications dans le fonctionnement de certaines zones du cerveau, parfois avant tout symptôme clinique.

Ces techniques ne sont pas encore proposées en routine, du fait de leur coût et de leur faible disponibilité. Mais elles ouvrent la voie à une détection plus précoce, voire à l’inclusion de patients dans des essais préventifs.

3. Les marqueurs du neurofilament à chaînes légères (NfL)

Le neurofilament “light chain” (NfL), souvent dosé dans le liquide cérébrospinal, peut aussi être détecté dans le sang. Il s’agit d’une protéine libérée quand il y a atteinte des neurones, quel qu’en soit le type. Dans la maladie d’Alzheimer, une hausse est visible plusieurs années avant les troubles cognitifs (Nature Medicine, 2019).

• Le NfL n’est pas spécifique à Alzheimer, mais il indique la présence d’une atteinte neurodégénérative précoce.
• Le taux sanguin de NfL pourrait servir à surveiller l’évolution et l’importance de la maladie chez des personnes à risque.

4. L’apport de la génétique : gènes à risque et nouvelles stratégies

Des tests génétiques ciblés, comme la recherche de l’allèle APOE ε4, sont connus pour augmenter le risque d’Alzheimer sans prédire de manière certaine la survenue de la maladie. Cependant, avec le développement de scores génétiques polygéniques (qui prennent en compte plusieurs dizaines de variations), il devient parfois possible d’estimer un risque augmenté (Nature Genetics, 2019) :

• Le statut APOE ε4 : être porteur d’une ou deux copies du gène multiplie par 3 à 8 le risque d’Alzheimer, mais cela ne signifie pas que la maladie sera forcément déclarée.
• Scores polygéniques : intègrent de multiples gènes pour affiner le risque individuel, ouvrant peut-être à l’avenir vers des stratégies de prévention ciblées.

Attention : les tests génétiques ont un intérêt surtout dans des situations familiales complexes, ou dans le cadre de la recherche. Ils ne remplacent pas la surveillance clinique ou les autres tests.

• Identifier les personnes à risque bien avant les premiers oublis, et leur proposer une surveillance adaptée, voire la participation à des essais cliniques de prévention.
• Adapter plus tôt l’organisation familiale. Cela laisse une marge pour anticiper, réfléchir ensemble, repenser le quotidien. Un diagnostic plus précoce, ce sont parfois des mois, voire années, de mieux-être pour les familles et les proches.
• Envisager de nouveaux traitements : avec l’arrivée de molécules dites “anti-amyloïdes” (Lecanemab, Donanemab...), la détection précoce des dépôts amyloïdes prend tout son sens (NEJM, juillet 2023). Aujourd’hui, ces traitements sont réservés à un public très particulier, mais la dynamique va sûrement évoluer dans les années à venir.
• Alléger la culpabilité : savoir que la maladie chemine pendant des années en silence aide à comprendre pourquoi “on n’a rien vu venir”. Non, ce n’est pas un oubli, ni une négligence, c’est la réalité biologique de cette maladie.

Recevoir un diagnostic si précoce, ce n’est pas anodin. Les familles qui ont déjà accompagné un proche savent que le choc de ce type d’annonce amène autant de questions que de réponses. Voici ce que nous observons au fil des années, au contact des personnes concernées :

• L’angoisse du “trop tôt” : savoir, sans pouvoir agir vraiment, peut être lourd à porter. Tout le monde n’est pas prêt à connaître son risque personnel, surtout en l’absence de traitements curatifs disponibles pour tous.
• Le soulagement, parfois : mettre un nom, comprendre l’origine de premiers petits signes (irritabilité, isolement, désorientation...), ça permet de sortir du déni, d’adapter l’attitude de l’entourage, de retrouver du lien.
• L’importance de l’accompagnement : ces outils n’ont de sens que s’ils sont accompagnés d’une écoute, d’un relais professionnel, d’un suivi humain et empathique.

Tout le monde n’est pas concerné par la prescription de ces tests. Ils sont proposés surtout dans le cadre de consultations mémoire spécialisées, souvent aux patients jeunes, à ceux chez qui le diagnostic classique est incertain, ou dans la recherche.

La réalisation de ces tests pose aussi des questions délicates :

• Le respect du consentement : toute démarche de détection anticipée doit être expliquée, réfléchie, consentie. Cela prend du temps.
• Le risque de sur-diagnostic : certains biomarqueurs détectent la maladie “biologique”, sans que des symptômes n’apparaissent jamais. Toute personne porteuse de certains signes ne deviendra pas malade.
• L’accès à l’innovation : aujourd’hui, toutes les familles et tous les territoires ne bénéficient pas des mêmes avancées. Il existe encore une inégalité d’accès bien réelle.

Ce que la recherche nous apprend, c’est à la fois l’importance de l’écoute (et de l’accompagnement), et la prudence. Les biomarqueurs sont un levier, une aide : pas une sentence, ni une vérité gravée dans le marbre.

Penser aux biomarqueurs, ce n’est pas “anticiper le pire”, c’est, pour beaucoup, trouver une explication, apprendre à composer avec l’incertitude, se donner les moyens de mieux protéger les souvenirs et la dignité. Ces outils continueront d’évoluer : dans cinq ou dix ans, ils feront sans doute partie du quotidien d’un diagnostic bien plus personnalisé.

Et, pour ceux qui vivent chaque jour avec la maladie — proches, aidants, professionnels —, ils rappellent que l’Alzheimer n’est pas un oubli brutal, mais un lent cheminement, souvent secret, souvent invisible. Savoir cela, c’est déjà avancer, ensemble.

• Alzheimer Association AAIC 2022
• JAMA, 2020
• The Lancet Neurology, 2020
• NEJM, 2018
• Nature Medicine, 2019
• Nature Genetics, 2019
• NEJM, juillet 2023